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《糖尿病学术前沿》:兼顾降糖与减重——双受体(GLP-1R/GCGR)激动剂的治疗潜力
作者:管理员 浏览:1131 发布时间:7/20/2016 5:07:20 AM


本期主题

兼顾降糖与减重——双受体(GLP-1R/GCGR)激动剂的治疗潜力


文章要点

1. 胃泌素调节素(OXM)是由小肠L细胞分泌的、调节壁细胞胃酸分泌的激素,并可同时激动GLP-1受体(GLP-1R)和胰高糖素受体(GCGR)。研究发现,OXM可改善糖代谢、减少能量摄入、降低体重。

2. 在GLP-1或GCG结构基础上改变氨基酸序列可合成双受体(GLP-1R/GCGR)激动剂。啮齿类动物实验显示,双受体(GLP-1R/GCGR)激动剂具有降低体重、减少摄食、增加能量消耗、改善糖代谢、增加胰岛素敏感性的作用,并降低瘦素水平、改善血脂及肝脏脂肪变性。


内容概述

2型糖尿病和超重及肥胖有着密切的关系。体重增加不但升高2型糖尿病患者的死亡风险,同时加重经济负担。国际指南与中国指南均日趋关注糖尿病患者的体重管理。能够平衡降糖与减重的药物成为未来新药的研发方向。

生理性GLP-1侧重于降低血糖,而胰高糖素(GCG)具有显著降低体重和升高血糖的作用。可否同时激动GLP-1与GCG受体,发挥优势互补呢?研究发现,胃泌素调节素(OXM)除调节壁细胞的胃酸分泌外,还是一个生理性的双受体(GLP-1R/GCGR)激动剂,可改善糖代谢、减少能量摄入、降低体重。

以GLP-1或GCG结构为基础改变氨基酸序列可合成双受体(GLP-1R/GCGR)激动剂。平衡GLP-1R与GCGR激动活性、在更优的体重控制同时改善血糖是研发难点。经过筛选,目前已有一些化合物进行了初步实验。

Aib2 C24 40k与Aib2 C24 lactam 40k均为以GLP-1R选择性为主的双受体激动剂,区别在于后者引入lactam,对GCGR激动活性高于前者。肥胖小鼠分组皮下注射Aib2 C24 40k或Aib2 C24 lactam 40k,1月后发现两组均具有减轻体重、减少脂肪、增加能量消耗、改善血糖和胰岛素敏感性的作用,并可改善血脂和肝脏脂肪变性。进一步在GLP-1R敲除小鼠的研究证实,该化合物中GLP-1组分发挥着重要的拮抗GCG组分升血糖的作用。

DualAG则为以GCGR选择性为主的双受体激动剂。对肥胖小鼠皮下注射2周后发现,DualAG同样具有降低体重、减少摄食、减少脂肪、改善糖耐量的作用,并降低血脂和瘦素,改善肝脏脂肪变性。

OXM的生理作用为研发双受体(GLP-1R/GCGR)激动剂提供了理论依据。目前啮齿类动物研究中双受体(GLP-1R/GCGR)激动剂展示出良好的预期效果,但未来走进临床还需要大量的工作。


参考文献

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来源:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5Nzc1NzIyNA==&mid=213479643&idx=1&sn=798ba827983e6188f2c240ae257f7993&scene=1&from=groupmessage&isappinstalled=0#rd

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